Mechanism and Clinical Treatment of Hepatocellular Carcinoma

Zhou Jiayao ^1,2, Wang Wei ², Zhang Jie ^1,2*

1 Institute of Life Science, Jiyang College of Zhejiang A&F University, Zhuji, 311800

2 Cuixi Academy of Biotechnology, Zhuji, 311800

^* Corresponding author, jessi.j.zhang@foxmail.com

Abstract Hitar’s tree eggplant is a perennial shrub eggplant developed by Hainan Institute of Tropical Agricultural Resources (HITAR) by using grafting technique. By using common eggplant (Solanum melongena L.) as scion grafted onto rootstock of water nightshade (Solanum torvum Sw.) with the help of common grafting methods, a dual plant system was formed and the perennial shrub eggplant was developed. This kind of eggplant, called “Hitar’s tree eggplant”, can bloom and bear fruit all year round, and can grow for many years under natural conditions in tropical regions. Hitar’s tree eggplant is especially suitable for farmers to plant in the courtyards, because it can not only provide daily vegetables for families, but also can be an ornamental plant in the courtyards.

Keywords Hitar’s tree eggplant; Common eggplant (Solanum melongena L.); Water nightshade (Solanum torvum Sw.); Grafting; Dual plant complex

肝癌，包括原发性肝癌和肝转移癌，前者是从肝脏开始发生的癌症。后者则从别处扩散到肝脏的癌症，肝转移癌比从肝脏开始的癌症更常见。肝癌的症状可能包括胸腔下方右侧的肿块或疼痛，腹部肿胀，皮肤发黄，易瘀伤，体重减轻，身体虚弱等症状。

肝癌的主要病因是由乙型肝炎、丙型肝炎或酒精引起的肝硬化(GBD, 2013)。其他病因包括黄曲霉毒素、非酒精性脂肪肝和肝吸虫。最常见的类型是肝细胞癌(HCC)，占80%的病例，其次是胆管癌。较不常见的肝癌类型包括粘液囊性肿瘤和胆管内乳头状胆管肿瘤。肝癌的诊断可通过血液检查和医学成像，并通过组织活检证实。

肝癌的预防措施包括接种乙肝疫苗和治疗乙肝或丙肝感染者。建议对慢性肝病患者进行筛查。肝癌的治疗方案可能包括手术、靶向治疗和放射治疗。在某些特定情况下，可采用消融治疗，栓塞治疗或肝移植。对于肝脏内的小肿块必须密切跟踪。

原发性肝癌是全球第六大常见癌症(6%)和第二大癌症死亡原因(9%) (Bruix et al., 2015)。2018年，共有84.1万人死于原发性肝癌，导致78.2万人死亡(Bray et al., 2018)。2015年，死于肝癌的人中，26.3万人死于乙肝，24.5万人死于酒精，16.7万人死于丙型肝炎(Mantovani and Targher, 2017)。在乙型和丙型肝炎常见的地区，包括亚洲和撒哈拉以南非洲，肝癌的发病率较高。男性比女性更易患肝癌。诊断最常见的是55至65岁的人群。美国的五年生存率为18.4%，在日本占40.4%。

1症状和体征及分类

肝癌是发生于肝脏或从肝脏开始发生的恶性肿瘤的总称，其症状和体征取决于所患癌症的类型。胆管癌与出汗、黄疸、腹痛、体重减轻和肝脏增大有关。肝细胞癌与腹部肿块、腹痛、呕吐、贫血、背痛、黄疸、瘙痒、体重减轻和发热有关。

最常见的肝癌，约占所有原发性肝癌的75%，是肝细胞癌(HCC) (也称为肝癌, 这是一个误称, 因为腺瘤通常是良性的)。肝癌是一种由肝细胞形成的恶性肿瘤，称为肝细胞。另一种由肝细胞形成的癌症是肝母细胞瘤，它是由未成熟的肝细胞特异性形成的(Yang et al., 2019)。这是一种罕见的恶性肿瘤，主要发生在儿童身上，约占儿童所有癌症的1%，占15岁以下所有原发性肝癌的79%。大多数肝母细胞瘤形成于右叶。

肝癌也可能来自肝脏内的其他结构，如胆管、血管和免疫细胞。胆管癌(胆管癌和胆管细胞囊腺癌)约占原发性肝癌的6% (Yang et al., 2019)。还有一种由肝癌和胆管癌组成的变异型肝癌(Mokdad et al., 2015)。血管肿瘤(血管肉瘤和血管内皮瘤)，胚胎肉瘤和纤维肉瘤是由一种叫做间质的结缔组织产生的。由肝脏肌肉产生的癌症是平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤。其他不太常见的肝癌包括癌肉瘤、畸胎瘤、卵黄囊肿瘤、类癌和淋巴瘤(Yang et al., 2019)。淋巴瘤通常弥漫性浸润到肝脏，但在罕见的情况下也可能形成肝肿块。

在肝脏中发现的许多癌症不是真正的肝癌，而是从身体其他部位扩散到肝脏的癌症(称为转移癌)。通常起源于胃肠道，因为肝脏靠近许多代谢活跃、血液丰富的器官，靠近血管和淋巴结(如胰腺癌、胃癌、结肠癌和类癌，主要是阑尾)，但也来自乳腺癌、卵巢癌、肺癌，肾癌，前列腺癌。

2肝癌引发的原因

2.1病毒感染

丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV) (图1)的病毒感染是当今世界肝癌的主要病因，占肝细胞癌(HCC)的80% (Arzumanyan et al., 2013)。这些病毒引起HCC是因为肝脏内发生大量炎症、纤维化和最终的肝硬化。HCC通常发生在肝硬化之后，肝硬化HCV感染者的年发病率为1.7%。约5~10%的HBV感染者成为慢性携带者，其中约30%的人患有慢性肝病，这可能导致HCC。HBV感染也与胆管癌有关。HCV或HBV以外的病毒在肝癌中的作用尚不清楚，尽管有一些证据表明HBV和丁型肝炎病毒的共同感染可能增加HCC的风险(Kew, 2013)。

图1乙型肝炎病毒的“丹麦粒子”或病毒粒子 Figure 1 This electron micrograph shows hepatitis B virus "Dane particles", or virions

在HCV和HBV感染过程中，肝细胞发生了许多遗传和表观遗传的改变，是导致肝肿瘤发生的主要因素。这些病毒通过改变基因甲基化、影响基因表达、促进或抑制细胞信号转导途径，诱发细胞恶性变化。通过这样做，病毒可以阻止细胞发生程序性的细胞死亡(凋亡)，并促进病毒的复制和持久性。

HBV和HCV也通过引起DNA损伤和基因组不稳定而引起恶性改变。这是通过产生活性氧，表达干扰DNA修复酶的蛋白质，HCV引起突变酶的激活(Yang et al., 2014)。

2.2肝硬化

在西方世界，肝硬化(图2)最常见的原因是酗酒-这是肝硬化的原因。

除了上述病毒相关的肝硬化外，肝硬化的其他原因也可导致肝癌。酒精摄入与肝细胞癌的风险相关，并且酒精诱导的肝硬化患者的风险更大。目前已知有一些疾病会导致肝硬化并导致癌症，包括肝血色素沉着症和原发性胆汁性肝硬化

2.3黄曲霉毒素

黄曲霉毒素暴露可导致肝癌的发展。黄曲霉毒素是由黄曲霉产生的一组化学物质。真菌对食物的污染会导致摄入对肝脏有毒的化学物质。常见的被毒素污染的食物有谷类、花生和其他蔬菜。食品污染在非洲、东南亚和中国很常见。同时感染HBV和接触黄曲霉毒素会使肝癌的风险增加到未接触黄曲霉毒素的HBV感染者的三倍以上。黄曲霉毒素致癌的机制是通过突变和表观遗传改变。黄曲霉毒素诱导一系列突变(Smela et al., 2001)，包括p53抑癌基因的一个非常频繁的突变(Smela et al., 2001)，p53突变，可能与黄曲霉毒素诱导的其他突变和表观遗传改变一起(Dai et al., 2017)，很可能是黄曲霉毒素诱导致癌的一个常见原因。

2.4导致成人肝癌的其他原因

高度发育不良结节是肝脏的癌前病变。在两年内，这些结节发生癌症的风险为30-40% (Di Tommaso et al., 2013)。

肥胖已经成为一个重要的危险因素，因为它可能导致脂肪性肝炎(Chuang et al., 2009)。

糖尿病增加了肝癌的风险；

与不吸烟者和以前吸烟者相比，吸烟增加了肝癌的风险；

原发性硬化性胆管炎患者发生胆管癌的终生风险约为5~10% (Razumilava and Gores, 2013)。

肝吸虫感染增加了胆管癌的风险，这也是泰国胆管癌发病率特别高的原因。

2.5导致儿童肝癌的其他原因

Beckwith–Wiedemann综合征(与肝母细胞瘤相关) (Spector and Birch, 2012)、家族性腺瘤性息肉病(与肝母细胞瘤相关) (Spector and Birch, 2012)、低出生体重(与肝母细胞瘤相关)可导致儿童肝癌风险增加(Emre and McKenna, 2004)，进行性家族性肝内胆汁淤积症(与HCC相关) (Davit-Spraul et al., 2009)和三体18 (与肝母细胞瘤相关) (Spector and Birch, 2012)。

3诊断

3.1影像学检查诊断

许多影像学检查方法被用来辅助原发性肝癌的诊断。肝细胞癌包括医学超声、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)。当用超声对肝脏成像时，大于2 cm的肿块有95%以上的几率是肝细胞癌。大多数胆管癌发生在肝门区，常表现为胆管梗阻。如果怀疑梗阻的原因是恶性的，可以使用内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、超声、CT、MRI和磁共振胰胆管造影(MRCP)。

3.2肿瘤标志物诊断

肿瘤标志物，有时在癌症患者血液中发现的化学物质，可以帮助诊断和监测肝癌的进程。在许多肝细胞癌和肝内胆管癌患者的血液中可以发现高水平的甲胎蛋白(AFP)。胆管癌可以用这些常用的肿瘤标志物来检测：糖类抗原19-9 (ca19-9)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原125 (CA125)。这些肿瘤标记物存在于原发性肝癌，以及其他癌症和某些其他疾病中。

4肝癌预防

癌症的预防可分为一级预防、二级预防和三级预防。

一级预防可提前减少肝癌风险因素的暴露。预防原发性肝癌最成功的方法之一是接种乙肝疫苗。目前还不能接种丙型肝炎病毒疫苗。其他形式的一级预防旨在通过促进安全注射、筛查献血产品和筛查高危无症状个体来限制这些病毒的传播。采后干预可以避免黄曲霉毒素的暴露，以抑制霉菌，这在西非是有效的。减少酗酒、肥胖和糖尿病也能降低肝癌的发病率。血色素沉着症的饮食控制可以降低铁超载的风险，降低癌症的风险。

二级预防包括治愈与癌症形成(致癌)有关的药剂，以及在不可能的情况下预防致癌。治愈病毒感染者是不可能的，但用干扰素等抗病毒药物治疗可以降低肝癌的风险。叶绿素可能具有降低黄曲霉毒素影响的潜力。

三级预防包括预防肝癌复发的治疗。其中包括化疗药物和抗病毒药物的使用。

5肝癌治疗

5.1肝细胞癌

5.1.1手术切除

当患者有足够的肝功能储备时，部分手术切除是治疗肝细胞癌(HCC)的最佳方法(图3)。切除肝硬化(即功能欠佳)肝脏可增加并发症(如肝衰竭)的风险。在过去的几十年里，切除术后5年生存率有了很大的提高，现在可以超过50%。然而，无论是由于初始肿瘤的扩散还是新肿瘤的形成，切除术后的复发率都可能超过70% (Bruix and Sherman, 2011)。

5.1.2肝移植

肝细胞癌患者也可以考虑肝移植，这种治疗方式可以耐受，肿瘤符合特定标准(如米兰标准)。一般来说，考虑进行肝移植的患者有多处肝脏病变，严重的潜在肝功能障碍，或两者兼有。只有不到30-40%的肝癌患者有资格接受手术和移植，因为肝癌往往是在晚期发现的。另外，肝细胞癌在等待肝移植的过程中也会进展，由于严格的标准，这可能会阻止移植。

5.1.3经皮消融术

经皮消融术是唯一可以治愈的非手术治疗。经皮消融有多种形式，包括向肝脏注射化学物质(乙醇或醋酸)或使用射频消融、微波、激光或冷冻疗法产生极端温度。其中，射频消融术在肝癌中有着最好的声誉，但其局限性包括：由于热产生和热沉效应，无法分别治疗靠近其他器官和血管的肿瘤(de Lope et al., 2012; Wang et al., 2013)。此外，经皮消融治疗肝癌的长期疗效尚未得到很好的研究。一般来说，手术是首选的治疗方式时，可能的。

5.1.4局部化疗

虽然局部化疗可用于经动脉化疗栓塞术，但全身化疗并非肝癌的常规治疗方法。在这个过程中，细胞毒性药物，如阿霉素或顺铂与碘油的管理和动脉供应肝阻断明胶海绵或其他颗粒。由于大多数全身性药物在治疗肝癌方面没有疗效，对肝癌发生的分子途径的研究产生了索拉非尼，一种防止细胞增殖和血细胞生长的靶向治疗药物。索拉非尼在2007年11月获得FDA批准用于治疗晚期肝细胞癌(Keating and Santoro, 2009)。这种药物对晚期肝癌有生存益处(de Lope et al., 2012)。

5.1.5放射治疗

肝癌不常采用放射治疗，因为肝脏对放射不耐受。虽然现代技术有可能为肿瘤提供靶向性好的放射治疗，使对肝脏其他部位的剂量降到最低。放疗加化疗栓塞、局部化疗、全身化疗或靶向治疗药物的双重治疗可能比单纯放疗更有效。

5.2胆管癌

5.2.1手术切除

切除是胆管癌的一种选择，但只有不到30%的胆管癌病例在诊断时是可切除的。手术后，复发率高达60% (Ulstrup and Pedersen, 2013)。在不能选择部分切除的情况下，可以使用肝移植，辅助放化疗可能对某些病例有益。

5.2.2光动力疗法

60%的胆管癌形成于肝门周围，光动力疗法(图4)可用于改善这些不能切除病例的生活质量和生存时间。光动力疗法是一种利用光活化分子治疗肿瘤的新疗法。这些化合物在肿瘤区域被激光激活，从而释放出有毒的活性氧，杀死肿瘤细胞。

5.2.3其他治疗方法

系统性化疗如吉西他滨和顺铂有时用于不能手术的胆管癌病例

射频消融、经动脉化疗栓塞和内照射(近距离治疗)都显示出治疗胆管癌的前景

放射治疗可用于辅助治疗或胆管癌的姑息治疗

5.3肝母细胞瘤

肝母细胞瘤的治疗可采用手术切除或肝移植的方法。在某些情况下，手术可以治愈。化疗可以在手术和移植前后使用，化疗，包括顺铂，长春新碱，环磷酰胺和阿霉素用于肝母细胞瘤的全身治疗。在这些药物中，顺铂似乎是最有效的。

6结语

在全球范围内，肝癌是一种常见的疾病，并且在不断增加(Akinyemiju et al., 2017)。最新的流行病学数据表明，肝癌在患病率和死亡率方面都排在前十位(被认为是第六大癌症病因和第四大最常见死亡原因)。全球疾病负担肝癌协作发现，从1990年到2015年，新的肝癌病例癌症每年增加75% (Akinyemiju et al., 2017)。根据最新数据估计，全球每年有841 000例新诊断肝癌，782 000例死亡(Bray et al., 2018)。肝癌是埃及、冈比亚、几内亚、蒙古、柬埔寨和越南最常见的癌症(Bray et al., 2018)。按性别划分，在全球范围内，肝癌在男性比女性更为常见。

鉴于肝癌是最常见的肝癌类型，世界上每年新发肝癌病例最多的地区是北非和西非以及东亚和东南亚。中国占全球肝癌病例的50%，超过80%的病例发生在撒哈拉以南非洲或东亚，原因是乙型肝炎病毒(El-Serag and Rudolph, 2007)。在这些疾病负担重的地区，证据表明大多数乙型肝炎和丙型肝炎感染是通过围产期传播(也称为母婴传播)。然而，值得注意的是，肝癌的危险因素因地理区域而异。例如，在中国，慢性乙肝病毒感染和黄曲霉毒素是最大的危险因素；然而，在蒙古，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的共同感染以及高水平的饮酒导致了肝癌的高水平。

就肝内胆管癌而言，我们目前没有足够的流行病学资料，因为它是一种罕见的癌症。据美国国家癌症研究所称，胆管癌的发病率尚不清楚。胆管癌也有明显的地理分布，由于肝吸虫的存在，泰国是世界上发病率最高的国家。

在美国，2020年有42 810例新的肝癌和肝内胆管癌病例，占美国所有新的癌症病例的2.4%。在美国，约有89.950人患有肝癌和肝内胆管癌。就死亡率而言，在美国，肝癌和肝内胆管癌的5年生存率为19.6%。在美国，估计一生中有1%的几率患上肝癌，这使得这种癌症相对罕见。尽管病例数很少，但它是癌症死亡的主要原因之一。

作者贡献

周佳瑶是本研究的执行人，负责数据分析和初稿写作；张洁是本研究的负责人，负责文章修改和校对；王薇参与数据整理。全体作者都阅读并同意最终的文本。

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